NEJM：BioMarin的血友病AAV疗法3期临床试验结果发布，效果良好且过后

1884年，英国维多利亚王子的皆孙女妮娜克斯在沙俄出席她姐姐的宴会时，与时任沙俄沙俄亚历山大三世的孙子保罗一世相遇。而这次相遇却成了沙俄灭亡的同样。

10年后，妮娜克斯与保罗一世订婚，月初保罗一世成新任沙俄。又过了10年，他们的孙子维克托出生。但维克托患有之前风，女婴时嘴唇附近就经常流血而今，童年时期只要更为情况严重擦碰就会淤血或流血，为了让他不受伤，他的家人甚至将花园里的石头、树干都包上毛皮。

为了给维克托治病，沙俄忠诚并重用了巫医帕斯普京，在帕斯普京对沙俄政府的真是干预下，沙俄强邻，最终1917年“苏联共产党”发生，沙俄的沙俄时代揭开，苏维埃的政权走出标志着。

我们现在想到，维克托所患的之前风似乎就是肾病，确切的说是肾病B型号，这是一种X基因型隐性表型病，她的母亲妮娜克斯表型了来自维多利亚王子的一个致病基因基因型，因此不发病，而成年人由于只有一条X基因型，因此一个基因型就发病。肾病由于西欧王室错综复杂的通婚而在王室之前扩散开来，因此也被称为“王室病”。

肾病（Hemophilia），之所以易出血且昧止血，是因为基因基因型造成了血液之前考虑到特异性，从而造成了心血管障碍。肾病可可分三种类别号：肾病A型号、肾病B型号和肾病C型号，病因分别为特异性Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的考虑到，以前两者为伴X基因型隐性表型病，后者为常基因型不全然隐性表型。肾病之前A型号肾病最为常用，约85%肾病症状为A型号，B型号据统计，C型号较为鲜见。

肾病症状由于更易出血且极昧心血管，因此通常被长期受限制活动，不能正常离家、皆出玩到等，甚至于部分肾病重症症状需长期卧床，生活质量极其拙劣。

作为一种基因基因型造成了的唐氏，基因治麻醉药完全是肾病唯一有效的治麻醉药方法。由于肾病A型号占肾病的绝大多数，因此具体研究也都比较大在通过基因麻醉药将特异性Ⅷ安全寄出到症状蛋白质之前。

2022年3月底17日，拜玛林制药（BioMarin Pharmaceutical）开发的治麻醉药重度肾病A型号的AAV基因麻醉药 Valoctocogene Roxaparvovec 的3期化疗结果在《新英格兰快报》（NEJM）正式发布。

该AAV基因麻醉药通过腺具体病毒5型号（AAV）寄出人特异性Ⅷ的的cDNA，施打副作用为6×10E13vg/kg，这一副作用是根据2期医学研究样本确定的。

这项3期化疗，共有134名肾病A型号成年病人加入，也是世上上规模最大的肾病基因治麻醉药化疗，症状在治麻醉药后大概随访一年间隔时间（千分之随访间隔时间71.6周）。

表明，80%的症状在治麻醉药后第五周开始无出血流血事件引发，单次施打治麻醉药后，症状年化出血每一次从基线时的千分之4.8次（之前位数为2.8次），下降到了全年0.8次（之前位数为0.0次），下降率为83.8%。

该治麻醉药还非常贞着地降低了症状的年化特异性VIII静脉施打率，从基线时的全年静脉施打135.9次（之前位数为128.6次），下降到了全年2.0次（之前位数为0.0次），下降率为98.6%。

在随访期间，症状精子的特异性Ⅷ活性始终保持了长期的比起稳定。

所有134名症状都大概历程了一次不良流血事件。有22人（16.4%）报告了情况严重不良流血事件，115人（85.8%）消失丙尿素酸尿素基转移酶水平升高。其他最常用的不良流血事件是呕吐 （38.1%）、恶心（37.3%）和天冬尿素酸转尿素酶水平升高（35.1%），所有症状均未消失特异性Ⅷ酶抑制剂或恶性肿瘤。

这项3期化疗样本表明，在情况严重肾病A型号症状之前，Valoctocogene Roxaparvovec麻醉药能够贞着恢复症状精子的特异性Ⅷ的产生并始终保持长期稳定，贞着缩减了症状出血和频繁的特异性Ⅷ静脉施打治麻醉药。

除了 BioMarin 皆，罗氏旗下 Spark Therapeutics 的治麻醉药肾病A型号的AAV基因麻醉药也获得了不错的效果，2021年11月底，Spark 的1/2期化疗结果同样在《新英格兰快报》（NEJM），化疗表明，18名拒绝接受治麻醉药肾病A型号症状的年化出血流血事件降低了91.5%，年化特异性Ⅷ施打每一次缩减了96.4%。

零碎出处：

Margareth C. Ozelo， et al. Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med 2022； 386：1013-1025. DOI： 10.1056/NEJMoa2113708.